Tras perder la oportunidad de clasificar al campeonato nacional de escuelas secundarias—al ceder el balón a un compañero que desperdició la ocasión de anotar—el delantero Yoichi Isagi se enfrenta a un futuro incierto. Sin embargo, su destino toma un giro inesperado al ser uno de los 300 jóvenes delanteros sub-18 seleccionados por Jinpachi Ego. Este enigmático reclutador, contratado por la Asociación de Fútbol de Japón tras la Copa Mundial de la FIFA 2018, tiene la misión de reinventar el fútbol nipón y llevar a Japón a conquistar la Copa del Mundo. Para lograrlo, Ego aísla a estos talentos en la institución de Blue Lock, un ambiente similar a una prisión, donde cada participante deberá superar sus límites y forjar el ego más potente jamás visto en el deporte.