Han pasado mil años desde que los Gauna , una extraña raza alienígena sin método de comunicación conocido, destruyeron el sistema solar. Una parte de la humanidad logró escapar utilizando enormes naves nodriza como la Sidonia , que les han permitido mantener a la población mientras vagan por el espacio. Nagate Tanikaze es un joven criado en las profundidades de la nave. Al comenzar su entrenamiento para pilotar las enormes armas robóticas conocidas como Gardes , a Nagate se le confía el pilotaje de la legendaria unidad Tsugumori . Nagate y sus compañeros pilotos arriesgan sus vidas contra los Gauna en la batalla definitiva por la supervivencia de la humanidad.