En 1938, 49 años después del fatídico enfrentamiento entre Jonathan y Dio, Joseph Joestar, nieto de Jonathan, se traslada a Nueva York junto a su abuela Erina Pendleton. Sin embargo, el destino vuelve a entrelazar a la familia Joestar con la enigmática Máscara de Piedra. Al verse arrastrado a una aventura surrealista, Joseph se une a otros usuarios del Hamon para enfrentarse a cuatro seres sobrehumanos conocidos como "los Hombres del Pilar". Tres de ellos yacen en un letargo profundo en las entrañas de Roma, mientras que uno de ellos, el propio creador de la Máscara de Piedra, conspira para alcanzar la Forma de Vida Definitiva a través de la mística Piedra Roja de Aja, con la ambición de dominar el mundo.